L’angioedema ereditario (HAE) è una malattia genetica rara caratterizzata da edema del tessuto sottocutaneo, della mucosa e della sottomucosa, non accompagnato da prurito o pomfi, causato da un temporaneo aumento localizzato della permeabilità vascolare.¹

L’HAE è una malattia autosomica dominante definita, nella stragrande maggioranza dei casi, da un deficit dell'inibitore funzionale dell'esterasi C1 (C1-INH a differenza dell’angioedema acquisito (AAE) che è invece dovuto a un aumento del catabolismo o all'inattivazione di CI-INH a causa di autoanticorpi. Entrambe forme di angioedema non mediate dai mastociti e non associate ad orticaria.

Esistono diverse forme di HAE, che possono essere classificate come HAE con deficit di C1-INH (tipo 1 e tipo 2) e HAE con C1-INH normale (in passato chiamato tipo 3).

L'HAE di tipo 1 è più comune, si verifica in circa l'85% dei pazienti ed è caratterizzato da una ridotta produzione di C1-INH, che si traduce in concentrazioni sieriche ridotte al 10-40% del normale.

Nel tipo 2, che si verifica in circa nel 15% dei pazienti, C1-INH è rilevabile in quantità normali o elevate ma è disfunzionale. Il tipo 2 si verifica a causa di mutazioni vicino al sito attivo dell'inibitore, che producono proteine ​​non funzionali.

Sebbene la maggior parte dei casi sia ereditaria, circa il 25% dei pazienti con HAE di tipo 1 o 2 presenta mutazioni de novo in questo gene.

Sono stati descritti più sottotipi di HAE con CI-INH normale. Queste forme sono associate a varie mutazioni che causano anomalie legate al metabolismo della bradichinina. Di queste la forma meglio conosciuta è l'HAE in cui una mutazione funzionale nel gene del fattore XII provoca un difetto della coagulazione. Si pensava che questa condizione colpisse principalmente le donne, con la base biologica attribuita a livelli elevati di estrogeni, ma questa condizione è stata successivamente rilevata anche negli uomini. Sono stati segnalati anche HAE con mutazioni nel gene dell'angiopoietina-1 o del gene del plasminogeno. L'HAE con CI-INH normale, la cui causa rimane sconosciuta, è classificato come “HAE sconosciuto”.

I report sulla prevalenza di HAE dovuto a carenza di C1 inibitore (C1-INH) variano notevolmente, da 1:50.000 a 1:100.000. La prevalenza di HAE con C1-INH normale non è nota, ma è probabilmente molto inferiore a quella di HAE dovuto a carenza di C1-INH.

I sintomi iniziano durante l'infanzia e diventano più gravi durante l'adolescenza. Tuttavia, è stata segnalata l'insorgenza dei sintomi nei neonati e negli anziani. L’HAE si presenta spesso nei bambini con storia familiare di angioedema. La frequenza degli attacchi è variabile; alcuni pazienti possono avere episodi settimanali, mentre in altri possono trascorrere anni tra un episodio ed il successivo.

Gli attacchi di HAE sono il risultato di un edema sottocutaneo o della sottomucosa localizzato che può essere spontaneo o innescato da traumi. Fino al 50% dei pazienti riferisce sintomi come senso di oppressione, formicolio o eritema, da diverse ore a un giorno prima che l'angioedema sia conclamato. Tipicamente, l'angioedema peggiora nell'arco di circa 1 giorno e mezzo e dura 2-5 giorni prima di risolversi spontaneamente.

L'edema cutaneo comporta una  tumefazione dei tessuti ed è spesso doloroso ma non eritematoso, caldo o pruriginoso. L'HAE non è associato all'orticaria. Le aree più comunemente colpite includono  viso (labbra, palpebre, lingua), estremità, addome e genitali. L'angioedema cutaneo di un'estremità è il primo sintomo di presentazione nel 75% dei pazienti con HAE.

Il sistema gastrointestinale è colpito a causa dell'edema viscerale, che può causare ostruzione intestinale, anoressia, vomito e forte dolore addominale. La diarrea può verificarsi con la risoluzione dell'edema viscerale. L'addome è tipicamente dolente alla palpazione ma senza reazione di difesa. Quando i sintomi cutanei sono assenti, questa fattezza imita un addome acuto, che può portare a esplorazioni chirurgiche non necessarie. Si sono verificati alcuni decessi quando è stato eseguito un intervento chirurgico per un "addome acuto" in pazienti con HAE non diagnosticato.

I sintomi più temuti dell'HAE sono legati alle vie aeree, con edema dell'orofaringe e della laringe, che può portare all'ostruzione delle vie aeree. Più della metà dei pazienti sviluppa un coinvolgimento laringeo ad un certo punto del decorso della malattia. I primi sintomi includono edema buccale o linguale, senso di costrizione alla gola o alterazioni della voce. Questi sintomi possono progredire fino a difficoltà alla deglutizione e stridore franco entro 20-30 minuti. La mortalità in precedenza raggiungeva il 30% e, sebbene ora sia meno comune, si verifica ancora. L'asfissia può verificarsi a qualsiasi età.

Nella stragrande maggioranza dei casi, la diagnosi di HAE si basa sulle caratteristiche di laboratorio con un livello di C1-INH funzionale basso (<50% normale) e di C4.

Le concentrazioni assolute della funzione C4 o C1-INH non cambiano con i sintomi acuti. Quindi, non è necessario attendere un attacco di angioedema per ottenere un campione diagnostico.